Bárhol is legyen, eddig mindig Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) volt a legokosabb ember a helységben… idáig. Egy új bűnöző lángelme bukkant fel, Moriarty professzor (Jared Harris) pedig nem csupán intellektuálisan méltó ellenfele Holmes-nak, de ördögi gonoszsága a lelkiismeret teljes hiányával párosulva komoly előnyt biztosít számára a híres detektívvel szemben. Amikor Ausztria koronás hercegét holtan találják, minden bizonyíték öngyilkosságra utal. Sherlock Holmes azonban rájön, hogy a herceget meggyilkolták, és halála csupán egy nagyobb, sokkal baljóslatúbb esemény előfutára, mely mögött Moriarty professzor áll. Holmes egészen egy illegális férfiklubig követi a nyomokat, ahol testvérével, Mycroft Holmes-szal (Stephen Fry) és Dr. Watson-nal (Jude Law) fut össze. Itt talál rá egy cigány jósnő, Sim is (Noomi Rapace) is, aki látnoki képességei miatt könnyen lehet, hogy a következő áldozat lesz. A nyomozás egyre veszélyesebbé válik, és Holmes kis csapata hiába utazza be a fél kontinenst, Moriarty, úgy tűnik, mindig egy lépéssel előttük jár…